En su emplazamiento se han encontrado restos de un castro celta. Fue durante el Imperio Romano campamento militar de las legiones romanas, y alcázar árabe hasta que fue reconquistada por Alfonso VIII y refundada como Ciudad Libre en 1186 con el lema "Ut placeat Deo et Hominibus" (para agrado de Dios y de los hombres). En ese mismo año se empezó la construcción de su muralla defensiva.
En el año 1196, a consecuencia de la Batalla de Alarcos, fue conquistada por los almohades, al mando de Abén Jucef. Un año después pasaría nuevamente a poder del rey castellano, quien ordenó acabar su amurallamiento, finalizado en 1201.
Desde 1188 Plasencia dispuso de sede episcopal con jurisdicción sobre Béjar, Medellín y Trujillo. Por deseo de su obispo Don Juan de Carvajal se crearon los Estudios de Humanidades, siendo los primeros estudios generales de rango universitario que tuvo Extremadura, en 1446.
En el Fuero de Plasencia se manifiestan de forma expresa los dos poderes que deben gobernar en la ciudad y su concejo: por una parte el Corregidor, como representante del Monarca y los regidores; y por otra el Cabildo catedralicio, a la cabeza de la Diócesis placentina.
Plasencia fue ciudad de realengo hasta 1442, cuando se dio a Pedro de Zúñiga, por concesión del rey Juan II de Castilla con el título de Condado. En 1488, gracias a la presión del concejo, y de la nobleza que formaba el gobierno municipal (contrarios al Duque Álvaro de Zúñiga), la ciudad pasó a manos de los Reyes Católicos.
Entre 1529 y 1531 residió en Plasencia el compositor Cristóbal de Morales, que desempeñó allí el cargo de maestro de capilla.
La ciudad ha participado en varios hechos relevantes de la historia de España a lo largo de los siglos, como la Batalla de las Navas de Tolosa, la rebelión de los Comuneros de Castilla y las campañas de Flandes e Italia.
Plasencia, cuna de Extremadura
La Ciudad de Plasencia tuvo voto en Cortes y, como prueba de ello, consta que envió dos procuradores a las Cortes celebradas en Madrid en 1391, pero en 1442 don Juan II dio la ciudad a don Pedro de Zúñiga, con el título de Condado. Esa decisión fue poco tiempo después revocada por considerarse excesiva y contraria a la voluntad del rey; pero la revocación no se llevó a efecto, y continuaron gozando del señorío de la ciudad el Duque D. Álvaro, hijo del Conde D. Pedro, y el Duque D. Álvaro su nieto.
En 1488, informada Isabel la Católica de lo inconveniente de la creación de ese condado y de la revocación ordenada, acordó restituir la ciudad al señorío real, pero pero al haber sido desprendida Plasencia de la corona, perdió su voto en Cortes, ya que era el conde quien ponía la justicia, los oficiales de la ciudad y el alcaide de su fortaleza; y no habiendo concejo libre, no se podía nombrar procuradores para las Cortes. Plasencia recobró su libertad; pero no así el voto, y continuó hablando por ella en Cortes la ciudad de Salamanca.
En 1502 surgen las primeras 18 provincias de Castilla, en función de las ciudades que tenían voto en Cortes, no habiendo ninguna de las que actualmente forman la comunidad, puesto que pertenecían en su mayoría a la provincia de Salamanca. En el año 1653 Plasencia decide comprar por 80.000 ducados el voto en Cortes que anteriormente había tenido, y propone una alianza a las ciudades Badajoz, Mérida y Trujillo y las villas de Cáceres y Alcántara para comprar colectivamente dicho voto y conformar de este modo la provincia de Extremadura. En esta provincia se integran los partidos de Trujillo, la provincia de León de la Orden de Santiago así como Coria y Granadilla con sus tierras.
Podemos decir por tanto que es en Plasencia donde nace la Extremadura actual.